Una nota de suicidio epigenética.

En un estudio publicado recientemente en Nature Neuroscience, Moshe Szyf de la Universidad McGill (Canadá), informa sobre una serie de experimentos cuyos resultados indicarían que marcas químicas en las células cerebrales humanas podrían revelar tendencias suicidas mucho antes de que la persona llegue a considerar quitarse la vida.

Para comenzar, Szyf y su colega Michael Meaney compararon dos tipos de ratas: las que recibieron frecuentes lametones y cuidados cuando eran crías, y las que habían sido descuidadas como recién nacidas por las vagas de sus madres. Encontraron [1] que el amor materno alteraba los niveles de metilación del ADN en las regiones que regulan el gen del receptor de los glucorticoides (GR, por sus siglas en inglés) en el hipocampo de los cerebros de las ratas jóvenes. Estos cambios epigenéticos, a su vez, afectan a la regulación de los niveles de la hormona del estrés durante la edad adulta, lo que se traduce en que las crías lamidas por sus madres se convirtieron en adultos más tranquilos que sus parientes menos mimados.

Szyf había descubierto una forma en la que el primer entorno de la rata había alterado su genoma para el resto de su vida. El siguiente paso fue comprobar si este descubrimiento aplicaba a humanos, para lo que buscaron la ayuda del Instituto Universitario de Salud Mental Douglas – IUSMD - (Canadá).

En 2005, Szyf y Meaney se unieron a Gustavo Turecki, del IUSMD y director de la Red de Investigación del Suicidio de Québec, para analizar los cerebros de cientos de víctimas de suicidios que, junto a sus historiales médicos y entrevistas post mortem con los familiares, se custodian en el Banco de Cerebros del IUSMD. Estos detallados registros permitieron a los investigadores reconstruir las historias personales de los suicidas, incluyendo si habían sufrido abusos o no habían sido atendidos adecuadamente siendo niños, el equivalente humano a que te laman y acicalen si eres una rata. Para comprobar si las dificultades en la niñez habían dejado una marca epigenética en el cerebro, el equipo de McGill comparó las células de los cerebros de los suicidas con las tomadas de gente que murió al azar, en accidentes de coche o de otro tipo.

Primero, los investigadores investigaron los genes que codifican el ARN ribosómico (ARNr) ya que Szyf ya había encontrado la conexión entre las pautas de expresión y los niveles de metilación de las regiones promotoras de estos genes en cultivos celulares [2]. Szyf y su equipo aplicaron exactamente las mismas imprimaciones a los tejidos cerebrales humanos, y encontraron que los cerebros de los suicidas tienen los genes del ARNr con altos niveles de metilación, y por tanto inactivados. Además, las diferencias epigenéticas entre los cerebros de los suicidas y los sanos aparecían sólo en el hipocampo [en la imagen, en tonos violeta], el epicentro de la regulación de la hormona del estrés, pero no en el cerebelo, que dirige el control motor [3].

Los resultados sugerían que una primera niñez difícil y sin afecto estaba dejando una marca epigenética específica en la gente que terminaba matándose, pero los investigadores no podían descartar otros factores vitales asociados con el suicidio que podrían estar confundiéndoles, como la depresión o el abuso de drogas. El siguiente paso era obvio, comparar los cerebros de suicidas que habían sufrido abusos cuando niños con los de suicidas que no los habían sufrido.

Esta vez, en lugar del locus del ARNr, los investigadores volvieron al gen GR, que se sabe que es hiperactivo en gente con depresión severa y que Szyf, como hemos visto, ya había implicado en el estudio del cuidado maternal de las ratas. Las víctimas de suicidio que habían recibido abusos mostraban efectivamente unas pautas de metilación significativamente diferentes en sus hipocampos a las de los suicidas que no habían sufrido abusos y a las de los que habían muerto fortuitamente en accidente [4], y estas diferencias están ligadas en ambos casos a una expresión reducida del GR.

Estos resultados ponen de manifiesto que la presencia de estas marcas químicas en un sujeto conllevaría un alto riesgo de suicidio. Sin embargo, su ausencia no implica que no lo haya. Ya hemos visto que existen suicidas que no recibieron abusos cuando niños y que, no teniendo estas marcas, se suicidaron. Está claro, en cualquier caso, que se ha abierto una puerta para la prevención. Pero, se podrá decir, para analizar estos marcadores hace falta tejido cerebral del hipocampo y para obtenerlo hay que estar muerto. Éste es el nuevo reto de Szyf.

Szyf está ahora comprobando si la adversidad social también deja una marca química en las células T, ya que hay una intensa comunicación entre las señales cerebrales y el sistema inmunitario. El objetivo es identificar marcadores que señalen si alguien tiene riesgo de suicidio en tejido no cerebral. En palabras de Szyf: “Una vez que esto sea posible cambiará los estudios sociales para siempre”.

Referencias:

[1]

Weaver, I., Cervoni, N., Champagne, F., D'Alessio, A., Sharma, S., Seckl, J., Dymov, S., Szyf, M., & Meaney, M. (2004). Epigenetic programming by maternal behavior Nature Neuroscience, 7 (8), 847-854 DOI: 10.1038/nn1276

[2]

Brown, S., & Szyf, M. (2007). Epigenetic Programming of the rRNA Promoter by MBD3 Molecular and Cellular Biology, 27 (13), 4938-4952 DOI: 10.1128/MCB.01880-06

[3]

McGowan, P., Sasaki, A., Huang, T., Unterberger, A., Suderman, M., Ernst, C., Meaney, M., Turecki, G., & Szyf, M. (2008). Promoter-Wide Hypermethylation of the Ribosomal RNA Gene Promoter in the Suicide Brain PLoS ONE, 3 (5) DOI: 10.1371/journal.pone.0002085

[4]

McGowan, P., Sasaki, A., D'Alessio, A., Dymov, S., Labonté, B., Szyf, M., Turecki, G., & Meaney, M. (2009). Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse Nature Neuroscience, 12 (3), 342-348 DOI: 10.1038/nn.2270