¿Qué hace un neurotransmisor como tú en un páncreas como éste?

La serotonina es conocida por ser un neurotransmisor en el cerebro. Liberada por una neurona y recogida por otra, regula el estado de ánimo y la agresión. Muchos antidepresivos, y la droga de abuso éxtasis, incrementan la estimulación de la serotonina. Pero también se encuentra fuera del sistema nervioso central, entre otros lugares, en las células beta del páncreas, encargadas de liberar la insulina para regular los niveles de azúcar en sangre. La serotonina se descubrió en las células beta hace más de 30 años, y desde entonces los investigadores se preguntan qué hace allí. En un estudio publicado por el equipo de Diego Walther del Instituto Max Planck de Genética Molecular en PLoS Biology, se demuestra que la serotonina juega un papel fundamental en el control de la secreción de insulina y que su ausencia lleva a la aparición de la diabetes. Lo que es más sorprendente es su mecanismo de acción, completamente diferente al de un neurotransmisor: actúa desde dentro de las células, no entre ellas, y en vez de formar enlaces breves y débiles con un receptor, crea fuertes y duraderos enlaces covalentes con una enzima.

Cuando se libera en el páncreas, la insulina ayuda a otras células del cuerpo a incorporar el azúcar presente en el torrente sanguíneo, alimentando las células y bajando el nivel de azúcar en sangre. La diabetes, en sus distintas formas, aparece cuando el sistema se descontrola. Antes de su liberación, la insulina se almacena en los gránulos secretores de las células beta. Estos gránulos también almacenan serotonina, que se libera a la vez que la insulina (de hecho, cuando se quiere seguir la liberación de insulina, muchas veces lo que se mide es la serotonina por que es más fácil de controlar).

Estudios anteriores han dado las claves de las actividades de la serotonina en otros tejidos. En las células que forman las plaquetas, los trombocitos, se une a un grupo de enzimas transductoras de señales llamadas GTPasas, provocando la liberación de los contenidos de la vesícula por exocitosis. A diferencia de las conexiones lábiles que tiene con los receptores en el cerebro, la serotonina se enlaza covalentemente a la GTPasa, una reacción llamada “serotonilación”, que está catalizada por una enzima transglutaminasa. Llama la atención que las GTPasas también contribuyen a la regulación de la secreción de la insulina en el páncreas, y que la falta de transglutaminasa lleva a la intolerancia a la glucosa. Ambos hechos sugieren que es un único mecanismo el que está funcionando en el páncreas.

Para comprobar esta hipótesis directamente, los investigadores examinaron ratones que carecían de triptófano hidroxilasa, una enzima clave en la síntesis de la serotonina, y que les hacía incapaces de sintetizar serotonina fuera del sistema nervioso central. Los ratones presentaban los clásicos síntomas de la diabetes: niveles altos de azúcar en sangre y secreción de insulina disminuida. También eran resistentes a los efectos de la pargilina, un medicamento que en los ratones provoca liberación de insulina, lo que sugiere que la ausencia de serotonina bloquea este efecto. La inyección de serotonina normalizó la secreción de insulina en los ratones.

Walther et ál. encontraron que la serotonina en las células pancreáticas unida directamente a las GTPasas, al bloquear la transglutaminasa, bloquea esta reacción, reduciendo la secreción de insulina. Los autores identificaron dos GTPasas identificadas que se sabe que juegan un papel en la secreción de insulina como dianas de la serotonilación. Pero, basándose en la gran cantidad de serotonina enlazada a proteínas que midieron, sugieren que la serotonina se une probablemente con multitud de proteínas diferentes, abriendo la puerta a un mundo de interacciones por descubrir.

El modelo que emerge de este estudio sugiere que, uniéndose a las GTPasas, la serotonina favorece la liberación de insulina como respuesta a la glucosa elevada. Aparte de resolver el misterio de qué hace un neurotransmisor en el páncreas, este estudio tiene algunas implicaciones clínicas importantes. La enfermedad que desarrollaron los ratones que carecían de triptófano hidroxilasa recordaba mucho a la humana conocida como diabetes tipo MODY (del inglés maturity onset diabetes of the young; diabetes juvenil sobrevenida con la madurez), lo que indicaría que podría existir una conexión entre esta enfermedad y una mutación del gen de la triptófano hidroxilasa, una posibilidad que requerirá más estudios. Sea esto así o no, los mecanismos de la serotonina abren posibilidades para el tratamiento de múltiples formas de la enfermedad, ya que influye directamente en la cantidad de insulina secretada. Dada la importancia médica de la diabetes (unos 200 millones de afectados en el mundo, con tratamiento de por vida) no es descabellado pensar que la modulación de la serotonina será un próximo objetivo en el desarrollo de medicamentos.

Referencia:

Paulmann, N., Grohmann, M., Voigt, J., Bert, B., Vowinckel, J., Bader, M., Skelin, M., Jevšek, M., Fink, H., Rupnik, M., & Walther, D. (2009). Intracellular Serotonin Modulates Insulin Secretion from Pancreatic β-Cells by Protein Serotonylation PLoS Biology, 7 (10) DOI: 10.1371/journal.pbio.1000229