El papel dominante del cerebro en el envejecimiento.

Después de dos días de ayuno dos grupos de ratones tenían un aspecto muy diferente. Los miembros de uno de ellos se acurrucaban todos juntos en una esquina del recinto, mientras que los del otro estaban activos y alertas. La diferencia entre ellos estaba en que los segundos habían sido producidos mediante técnicas de ingeniería genética de tal forma que sus cerebros producían más la sirtuina que codifica el gen SIRT1, una proteína, específicamente una enzima desacetilasa, que está relacionada con el envejecimiento y la longevidad.

Este resultado demuestra que la proteína SIRT1 en el cerebro participa en un mecanismo que permite a los animales sobrevivir cuando la comida es escasa. Y esto podría estar relacionado con el incremento en el tiempo de vida que producen las dietas de baja ingesta calórica. La investigación fue llevada a cabo por un grupo de investigadores encabezado por Shin-Ichiro Imai, de la Universidad Washington en San Luis y sus resultados aparecen publicados en el Journal of Neuroscience.

Aparentemente el mayor nivel de SIRT1 cerebral interviene en mecanismos internos que hacen que el ratón use la energía más eficientemente, lo que les ayudaría a desplazarse a la búsqueda de comida incluso después de un ayuno prolongado. Esta mejor eficiencia energética les podría ayudar a retrasar el envejecimiento y aumentar el tiempo de vida.

Investigaciones anteriores han demostrado que la SIRT1 está en el centro de una red que conecta el metabolismo y el envejecimiento. Existe una versión de este gen en muchas especies (si no todas) en las que coordina las reacciones metabólicas y la respuesta a la nutrición. La SIRT1 se activa en condiciones de acceso limitado a fuentes de energía metabólica (baja ingesta calórica), que se ha demostrado que alargan la vida en animales de laboratorio.

Lo interesante de este estudio es que se ha encontrado que la actividad extra de los ratones reside en una región concreta del cerebro, en el hipotálamo, que controla funciones vitales como la sensación de hambre, la temperatura corporal, la respuesta al estrés y los ciclos sueño-vigilia.

En un primer momento, y de forma no prevista, los investigadores detectaron que los ratones sometidos a baja ingesta calórica tenían unos niveles altos de SIRT1 y las neuronas activadas en dos regiones concretas del hipotálamo, los núcleos dorsomedial y lateral.

Para la siguiente fase de la investigación Imai y sus colegas desarrollaron ratones que producían continuamente cantidades más altas de SIRT1 en sus cerebros con objeto de observar qué efecto podría tener. En esta fase es cuando se observó el comportamiento que describíamos al principio, con los ratones con exceso de SIRT1 activos mientras ayunaban. Esta sería la primera vez que se demuestra que la SIRT1 es un mediador importante para la adaptación de la conducta a las condiciones de baja ingesta calórica.

Otro dato interesante del estudio es que estos ratones que sobreexpresan la SIRT1 también mantienen temperaturas más altas tras 48 horas de ayuno que los ratones ordinarios, que experimentan una caída de temperatura durante el ayuno.

El equipo también examinó ratones que no eran capaces de producir SIRT1 en sus cerebros. Durante las condiciones de dieta restrictiva, estos ratones no incrementaron su actividad, y su temperatura corporal bajó más de lo normal, reforzando la idea de que la SIRT1 era esencial para las respuestas de alta actividad y alta temperatura corporal.

Finalmente los investigadores se centraron en el papel de SIRT1 en el hipotálamo, encontrando que durante la dieta restrictiva, la SIRT1 favorecía la producción del receptor de la orexina tipo 2 (OX2) en los núcleos del hipotálamo que mencionábamos antes. Este receptor está implicado en la regulación del metabolismo, la ingesta de comida y la sensibilidad a la insulina. No sólo eso, los ratones que sobreexpresan la SIRT1 presentaban mayor respuesta neurológica a la ghrelina, la hormona producida en el estómago cuyos altos niveles le indican al cerebro que tenemos hambre y que estimula el hipotálamo durante las condiciones de baja ingesta calórica. Ambos hallazgos refuerzan el papel de la SIRT1 en la respuesta hipotalámica a la restricción calórica.

El siguiente paso lógico es comprobar si los ratones con exceso de SIRT1 viven más.

Este trabajo sugiere que el cerebro, y en concreto el hipotálamo, podría jugar un papel dominante en el control del ritmo de envejecimiento.

Referencia:

Satoh, A., Brace, C., Ben-Josef, G., West, T., Wozniak, D., Holtzman, D., Herzog, E., & Imai, S. (2010). SIRT1 Promotes the Central Adaptive Response to Diet Restriction through Activation of the Dorsomedial and Lateral Nuclei of the Hypothalamus Journal of Neuroscience, 30 (30), 10220-10232 DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1385-10.2010

Imagen: SIRT1 fluorescente en el hipotálamo de un ratón. Cortesía de Shin-Ichro Imai, Universidad Washington en San Luis