La necesidad de investigar con embriones (y fetos) humanos: el caso de Pax6.

Un organismo modelo es una especie no-humana que se emplea para el estudio de fenómenos biológicos determinados, con la expectativa de que los descubrimientos hechos en el organismo modelo sirvan para comprender lo que ocurre en otros organismos. En particular, los organismos modelo se usan cuando se quiere investigar las causas potenciales y los tratamientos posibles de las enfermedades humanas cuando la experimentación en humanos no es posible o no sería ética.

Sin embargo, hay que tener extremo cuidado a la hora de hacer generalizaciones de un organismo a otro. Por mucho ancestro común que se tenga o rutas metabólicas que se compartan las especies, como es evidente, no son exactamente iguales. Un trabajo publicado en Cell Stem Cell por el equipo de Su-Chun Zhang, de la Universidad de Wisconsin en Madison (EE.UU.), pone de manifiesto la necesidad de que las cosas de los humanos se investiguen con material humano: el Pax6, un factor del desarrollo del ojo y del cerebro, muy bien establecido en ratones, resulta tener un cometido muy diferente y, sin embargo, crucial en el desarrollo del cerebro humano.

El Pax6 es un gen que los humanos compartimos con muchos animales. Es el más investigado de los genes Pax, y actúa como el controlador principal del desarrollo de los ojos y otros órganos de los sentidos, ciertos tejidos neuronales y epidérmicos así como de otras estructuras homólogas, provenientes en su mayoría de los tejidos del ectodermo. Esto es lo que establece la literatura según, fundamentalmente, la investigación con roedores.

Ahora Zhang y sus colegas, investigando con células madre embrionarias humanas, fetos humanos y células madre pluripotentes inducidas también humanas, han llegado a la conclusión de que Pax6 también es el controlador de la especificación temprana del neuroectodermo, la capa externa de un embrión que se desarrolla para formar todos los tejidos neurológicos. Pero esto sería así en humanos, no en ratones. En éstos, la expresión del Pax6 se detecta mucho más tarde en el desarrollo de las células madre neuronales, cuando el cerebro comienza a desarrollarse. La falta de modelos humanos había impedido hasta ahora conocer cómo Pax6 afecta al desarrollo embrionario humano.

Cuando el equipo de investigadores silenció el Pax6 en células madre embrionarias de ratones, estas células aún seguían generando células madre neuronales cuando otros factores, como las proteínas Sox, compensaban. Pero cuando hicieron lo mismo con células madre embrionarias humanas, no se desarrollaron células madre neuronales, ni en placas Petri ni in vivo.

La proteína que codifica el gen Pax6 es idéntica en humanos y animales, sin embargo actúa de forma diferente en el desarrollo del cerebro. De hecho, los autores especulan con la posibilidad de que la expresión temprana del Pax6 en humanos esté relacionada con el tamaño del cerebro y la inteligencia que caracteriza a los humanos.

Los investigadores, realizando experimentos adicionales, pudieron averiguar algunos aspectos interesantes más del papel de la proteína en el desarrollo neuronal. Encontraron que Pax6 suprime los genes de célula madre, como Oct4 y Nanog, mientras que, simultáneamente activa los que son neuroespecíficos. La Pax6 se comportaría como un “interruptor” central, activando unos genes y suprimiendo la expresión de otros. Por otro lado, el factor es tan potente en humanos que, aunque los investigadores intentaron bloquear el desarrollo de las células madre por medios no genéticos (añadiendo factores que guían las células madre embrionarias a convertirse en células mesodérmicas, por ejemplo), si el factor se había expresado las células terminaban convirtiéndose en neuronas.

¿Cuántas extrapolaciones más de modelo animal a humano serán incorrectas o incompletas? Sólo la investigación con modelos humanos puede decirlo.

Referencia:

Xiaoqing Zhang, Cindy T. Huang, Jing Chen, Matthew T. Pankratz, Jiajie Xi, Jin Li, Ying Yang, Timothy M. LaVaute, Xue-Jun Li, Melvin Ayala, Gennadiy I. Bondarenko, Zhong-Wei Du, Ying Jin, Thaddeus G. Golos, Su-Chun Zhang (2010). Pax6 Is a Human Neuroectoderm Cell Fate Determinant Cell Stem Cell, 7 (1), 90-100 : 10.1016/j.stem.2010.04.017

Imagen cortesía de Su-Chun Zhang. Células madre neuronales crecen en una placa generando neuronas (rojo) y células glía (verde).