Cómo se silencian genes de forma selectiva.

El equipo de Ingrid Grummt, del Centro Alemán de Investigación del Cáncer, ha demostrado por primera vez que la regulación epigenética, por la que se silencian selectivamente determinados genes, está mediada por el ARN no codificante. Los resultados aparecen publicados en Genes & Development.

Podemos comparar nuestro material genético con un libro. Pero no un libro cualquiera, sino un libro de cocina. De igual forma que tú no cocinas todas las recetas del libro de cocina a la vez, la célula lee aquellas recetas que va a cocinar en el momento. Las recetas son los genes, leer significa a nivel celular crear copias de ARN de los genes individuales que después serán traducidas a proteínas.

La célula usa mecanismos reguladores muy complejos para asegurarse de que no todos los genes se lean al mismo tiempo. Para empezar se necesita que se activen determinados interruptores genéticos; además, hay etiquetas químicas concretas en el ADN que determinan qué genes se transcriben en ARN y cuáles serán inaccesibles, es decir, que páginas del libro están pegadas y no podrán leerse. Este sistema de etiquetado se denomina regulación epigenética.

Entre los mecanismos epigenéticos bien estudiados está el etiquetado de genes por grupos metilo. Esta reacción viene mediada por enzimas especializadas llamadas metiltransferasas que catalizan el proceso por el cual se añaden etiquetas metilo a “letras” concretas (bases) de un gen, de tal manera que el acceso al gen completo está bloqueado. Uno de los grandes misterios de la biología molecular moderna es: ¿cómo sabe la metiltransferasa dónde añadir etiquetas con objeto de desactivar selectivamente un gen en particular?

El equipo de Grummt ha dado un paso de gigante para resolver este misterio. Los investigadores se han centrado en el estudio de esa parte del ADN que tienen todos los libros de cocina que está escrita pero no contiene recetas. A pesar de ello, estos textos se transcriben en ARN de forma controlada. Este ARN que, por tanto, no contiene recetas para proteínas, de ahí que se le llame ARN no codificante, es un regulador importante de la actividad celular que ahora se está empezando a conocer.

Los científicos introdujeron artificialmente una molécula de ARN no codificante llamada ARNp (ARN asociado al promotor de ADNr) dentro de células. Como resultado se añadían etiquetas de metilo a un interruptor génico concreto (el factor de transcripción TTF-1) de tal manera que los genes posteriores a él no podían leerse. Grummt y sus colegas descubrieron que el ARNp es complementario exactamente (encaja como la pieza de un rompecabezas) de la secuencia de ADN de este interruptor génico, y que el ARNp forma una especie de triple hélice (una trenza) con las dos hebras de ADN en la zona del interruptor. Las metiltransferasas por su parte son capaces de acoplarse específicamente a esa trenza y de ahí son dirigidas exactamente al lugar donde está el gen que tiene que bloquearse.

Más de la mitad de nuestro material genético se trasncribe como ARN no codificante. Una posibilidad es que existan moléculas de ARN no codificante que encajen exactamente con todos los genes que puedan ser silenciados. Esto podría explicar cómo una cantidad tan grande de genes puede ser silenciada selectivamente.

Referencia:

Schmitz, K., Mayer, C., Postepska, A., & Grummt, I. (2010). Interaction of noncoding RNA with the rDNA promoter mediates recruitment of DNMT3b and silencing of rRNA genes Genes & Development, 24 (20), 2264-2269 DOI: 10.1101/gad.590910