El origen de los macrófagos cerebrales o por qué hay que investigar con embriones.

Las microglías, o células de Hortega, tienen su origen en el saco vitelino y se autorrenuevan, y no proceden de precursores de la médula ósea como los otros macrófagos del cuerpo. Esta es la conclusión de un estudio publicado en Science por un equipo dirigido por Miriam Merad, de la Escuela de Medicina Monte Sinaí (EE.UU.). Este resultado viene a resolver un debate sobre el origen de los macrófagos del cerebro que tiene profundas implicaciones en el estudio y tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.

Los macrófagos son células que forman parte del sistema inmunitario que se dedican a fagocitar residuos y patógenos. Las microglías son los macrófagos del sistema nervioso central. Son importantes a la hora de mantener un cerebro sano y se han asociado con muchas enfermedades inflamatorias y neurodegenerativas, pero su origen, tanto inicial como a lo largo de la vida, era un misterio.

Algunos estudios con ratones habían sugerido que podían reemplazarse por células progenitoras de la médula osea, pero un par de artículos publicados en Nature Neuroscience en 2007 sugirieron que estos experimentos, que implicaban la irradiación de los animales, no eran representativos de la fisiología normal. Desde entonces la contribución de la médula ósea a la población de microglías del cerebro no ha estado clara, de la misma forma que tampoco lo estaba el origen inicial de estos macrófagos.

Para encontrar una respuesta a estas cuestiones el equipo de Merad creó ratones con proteína verde fluorescente asociada al receptor neurotactina (CX3CR1, llamado fractalquina en humanos) que se encuentra en los progenitores primitivos de la médula ósea y en las microglías. La monitorización del desarrollo embrionario de estos ratones permitió detectar la presencia de microglías cuando los embriones tenían diez días y medio, y el fenotipo sugería que no procedían de la médula ósea sino que derivaban del saco vitelino.

Para confirmar esto los investigadores marcaron las células del saco vitelino con la proteína amarilla fluorescente en varios momentos del desarrollo, y controlaron a dónde iban. Encontraron que algunas células progenitoras mieloides del saco vitelino se convertían en microglías, y que la ventana temporal en la que esto se producía era muy limitada, entre los días 7 y 8 del desarrollo embrionario. No sólo eso, sólo un pequeño porcentaje de los macrófagos circulantes y de los tejidos no cerebrales portaban el marcador amarillo, sugiriendo que se derivaban de otra fuente.

Los autores también consiguieron demostrar que las células progenitoras de la médula ósea no contribuyen a la población de microglías en el cerebro adulto sano, a diferencia con lo que ocurre cuando el cerebro se irradia. Esto apoya la idea de que las microglías residentes (es decir, la población de células derivadas del embrión) se mantienen independientemente por autorrenovación.

Este resultado puede verse también desde otra perspectiva: los macrófagos originados en la médula ósea, en determinadas circunstancias (irradiación), tienen la capacidad para entrar en el cerebro y adoptar la morfología de la microglía.

Estos resultados tienen implicaciones en el estudio y tratamiento de las enfermedades neurológicas. La estrategia terapéutica para enfrentarse a la activación de los macrófagos durante una enfermedad neurológica dependerá de dónde pensemos que provienen. Si las células vienen de la médula ósea, una solución sería bloquearlas antes de que lleguen al cerebro. Por otra parte, si el problema son las microglías residentes, que ya están en el cerebro, la solución pasaría por compuestos que atacasen la activación de las células.

Esta investigación pone de manifiesto una vez más la importancia de la investigación con embriones. Este estudio prueba que existen procesos, cuya comprensión es fundamental para el tratamiento de enfermedades, que sólo ocurren durante las primeros días de la vida embrionaria. Y sólo sabremos a ciencia cierta lo que ocurre en los humanos investigando en humanos.

Referencia:

Ginhoux, F., Greter, M., Leboeuf, M., Nandi, S., See, P., Gokhan, S., Mehler, M., Conway, S., Ng, L., Stanley, E., Samokhvalov, I., & Merad, M. (2010). Fate Mapping Analysis Reveals That Adult Microglia Derive from Primitive Macrophages Science DOI: 10.1126/science.1194637