De vesículas sinápticas y cubos con tapa.

Imagina que existe un gran riesgo de incendio espontáneo en algunas casas de la ciudad y que el único medio que existe para apagarlo en el caso de que se declare son cubos con agua. Los vecinos de los distintos barrios se congregan y comienzan a preparar los cubos que tienen. Cada cubo tiene una tapa para evitar que el agua se derrame, ya que el terreno es muy accidentado. En la organización de los vecinos se tiene en cuenta que la cantidad de cubos disponible es un factor crítico en la eficiencia y velocidad con la que se pueda aportar agua al incendio, por lo que tan importante es llevar el agua como devolver los cubos vacíos y ponerles la tapa. Aparentemente cualquier tapa de los tres tipos de los que disponen los vecinos sirve. Los vecinos de distintos barrios se organizan de formas ligeramente diferentes. ¿Te imaginas la situación? Bien, hablemos de cambiar lo que dicen los libros de texto sobre cómo se regeneran las vesículas de neurotransmisores en la célula presináptica.

A la hora de pasar señales químicas entre neuronas, los mensajeros de esa transmisión, los neurotransmisores, se almacenan en la neurona presináptica en vesículas a la espera de que llegue la señal de activación. Los neurotransmisores se liberan en el espacio sináptico, fundiéndose las vesículas con la pared de la neurona. Pero las vesículas existen en un número limitado, por lo que deben recomponerse, llenarse de neurotransmisor y cerrarse a la espera de la siguiente intervención. En nuestro símil las vesículas son los cubos, los neurotransmisores el agua y el cierre, del que hablaremos más abajo, la tapa. Si la neurona se queda sin vesículas es como si en el incendio nos quedamos sin cubos: alguien lo lamentará.

En un estudio publicado en Nature Neuroscience [1] por Moritz Armbruster y Timothy Ryan, ambos de la Universidad de Cornell (EE.UU.), se demuestra que las neuronas individuales controlan de alguna forma, aún desconocida, la velocidad a la que se reciclan las vesículas sinápticas una vez han liberado los neurotransmisores en el espacio sináptico. En nuestro símil, se constata que los barrios difieren a la hora de organizar cómo se devuelven los cubos vacíos para ser llenados y, además, que la velocidad a consecuencia de esa organización es igual en todos los incendios que ocurren en el barrio, o dicho de otra forma, no importa cómo sea el incendio que en un barrio dado se reacciona siempre igual.  

Armbruster y Ryan querían averiguar qué controlaba la velocidad de recuperación de las vesículas. Esta velocidad ha sido considerada durante mucho tiempo uno de los límites que marcan la velocidad a la que puede comunicarse continuamente una neurona, especialmente en situaciones de alta demanda. 

Los autores usaron una medida óptica de los movimientos de las vesículas en 84 neuronas del hipocampo de ratas para medir sus distintas velocidades de reciclado o, dicho en jerga, la cinética de la endocitosis en las neuronas. Encontraron que cada célula marca a qué velocidad se produce este reciclado en sus axones terminales, pero que la velocidad podía variar un 400% (cuatrocientos por ciento) de una neurona a otra incluso si las neuronas estaban realizando funciones idénticas, incluso segregando el mismo neurotransmisor.

No se sabe qué gobierna este regulador neuronal ni si tiene importancia a la hora de abordar las neuropatías asociadas a los problemas de comunicación sináptica.

Armbruster y Ryan también son coautores del artículo que aparece en Neuron [2], encabezado por Andrea Raimondi, de la Universidad de Yale (Estados Unidos), y en el que se demuestra que todo lo que se sabía de las tapas de los cubos está equivocado, esto es, sobre las proteínas que cierran las vesículas durante su formación.

Raimondi y sus colaboradores, entre los que se encuentra Pietro de Camilli, se centraron en el proceso de recuperación de la vesícula a partir de la membrana de la neurona o, para ser precisos, en el momento en que se separa la vesícula recién formada y hay que cerrarla. Se pensaba hasta ahora que una proteína, la dinamina, que se presenta en tres formas, I, II y III, era crítica en el momento de la fisión.

En 2007 el grupo de de Camilli comprobó que la supresión de la dinamina I, que supone el 90% de la dinamina, no afectaba de forma significativa al comportamiento de ratones, con lo que la proteína que se consideraba clave en el proceso de fusión resultó que no lo era. El resultado tuvo relevancia suficiente como para aparecer en Science [3].

En el trabajo que nos ocupa, los investigadores usaron el mismo método óptico del estudio de Armsbruster y Ryan para ver qué pasaba cuando se suprimían las dinaminas I y III, que suponen el 99% de la dinamina disponible, y cómo afectaba esta ausencia a la velocidad de recuperación de las vesículas.

Los resultados muestran que ahora la recuperación de las sinapsis se ve muy dificultada, con lo que se sabe que la dinamina III juega un papel principal en esta función presináptica. Pero, lo llamativo es que, en contra de lo que cabía esperar, la función de reciclado continúa, pero no se sabe si esto lo hace la dinamina II, ya que es sólo un 1% de la dinamina presente. Parecería más lógico que hubiese otra proteína o proceso biomecánico que también participe en el proceso. Es decir, que el 90 % de las tapas no sirven, los vecinos usan realmente las de un tipo que representa el 9% del total de tapas para poder tapar los cubos y si no hay ni una ni otra se las arreglan para que el agua no se salga de alguna manera desconocida. En términos humanos diríamos que la gente se adapta a las circunstancias creativamente; en términos neuronales hablamos de sorprendente plasticidad neuronal.

Estos dos estudios cambian la visión que se tenía de la comunicación sináptica y apuntan a que hay al menos dos mecanismos intervinientes y críticos que son completamente desconocidos. Si tenemos en cuenta que el Alzheimer, el Parkinson, la esquizofrenia y bastantes más trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos se pueden considerar sinaptopatías, comprenderemos la importancia que tienen estos resultados. Y lo antediluvianos que parecen ya los textos de neurociencia con más de 5 años de antigüedad.

Referencias:

[1] Armbruster, M., & Ryan, T. (2011). Synaptic vesicle retrieval time is a cell-wide rather than individual-synapse property Nature Neuroscience DOI: 10.1038/nn.2828

[2]  Raimondi, A., Ferguson, S., Lou, X., Armbruster, M., Paradise, S., Giovedi, S., Messa, M., Kono, N., Takasaki, J., Cappello, V., O'Toole, E., Ryan, T., & De Camilli, P. (2011). Overlapping Role of Dynamin Isoforms in Synaptic Vesicle Endocytosis Neuron, 70 (6), 1100-1114 DOI: 10.1016/j.neuron.2011.04.031

[3]  Ferguson, S., Brasnjo, G., Hayashi, M., Wolfel, M., Collesi, C., Giovedi, S., Raimondi, A., Gong, L., Ariel, P., Paradise, S., O'Toole, E., Flavell, R., Cremona, O., Miesenbock, G., Ryan, T., & De Camilli, P. (2007). A Selective Activity-Dependent Requirement for Dynamin 1 in Synaptic Vesicle Endocytosis Science, 316 (5824), 570-574 DOI: 10.1126/science.1140621