Una nueva herramienta neurocientífica para el control y estudio del comportamiento.

Imagina que hubiese una forma de desactivar determinadas neuronas en el cerebro a voluntad y que, gracias a eso, pudieses estudiar los efectos de esas neuronas en el comportamiento. Pues bien, esto es lo que ha conseguido un equipo de investigadores encabezado por Scott Sternson, del Centro Médico Howard Hughes (Estados Unidos). Los resultados tienen la suficiente relevancia como para aparecer en Science. La herramienta desarrollada, canales iónicos modificados, permite precisamente medir la relación causal entre grupos de neuronas concretos y comportamiento. Las implicaciones orwellianas preferimos que no consten por escrito para no dar ideas.

En contra de lo que pudiese parecer, este trabajo más que un avance neurocientífico, que lo es, es una magnífica ilustración de los avances de la química de proteínas. Pero vayamos por partes.

La actividad eléctrica de las neuronas y, por tanto, su capacidad para emitir señales, se basa en el mantenimiento de una diferencia de cargas eléctricas a un lado y otro de la membrana celular. El potencial eléctrico resultante es consecuencia del movimiento a través de la membrana de iones como Na⁺ y Ca²⁺. El paso a través de la membrana se realiza por los denominados canales iónicos, que no son más que proteínas insertadas en la membrana que, cuando se combinan con una determinada molécula, se abren dejando el hueco exacto para que pasen los iones, lo que cambia el potencial y, si se abren suficientes, se produce la activación de la neurona, enviando una señal. Este tipo de canales iónicos se denominan activados por ligando (CIAL). La lógica del trabajo que nos ocupa es pues “quien controle los CIAL, controlará las neuronas”.

Se han hecho intentos de controlar los CIAL con anterioridad, básicamente exponiéndolos a agonistas, es decir, moléculas que se “confunden” con el ligando exacto. Pero esto es muy dificultoso. Primero tienes que conseguir que las moléculas, que son grandes, atraviesen la barrera hematoencefálica y, si lo consigues, los tiempos de respuesta son tan lentos que un estudio que pueda ser considerado riguroso del comportamiento se hace imposible. Por si esto fuera poco los ligandos, como la acetilcolina, son moléculas multitarea, por lo que el agonista termina afectando a partes del encéfalo distintas de las diana.

Sternson y sus colegas han resuelto este nudo gordiano al mejor estilo alejandrino. Si los CIAL naturales no nos combienen, hagamos unos artificiales que sí. Han modificado la parte de las proteínas de los CIAL que se unen a los ligandos de tal manera que ahora sólo aceptan un tipo de moléculas que no se encuentran en el encéfalo de forma natural, por lo que sólo activan las neuronas que tienen los CIAL modificados. Ya no hay efectos secundarios.

El equipo de investigadores se centró en los CIAL de acetilcolina (CIAL-a) y tomaron como punto de partida un agonista de ésta, la quinuclidinil benzamida, que es lo bastante lipofílica (hidrofóbica) para entrar en el cerebro y poder unirse a los CIAL-a. Los científicos construyeron entonces un catálogo de moléculas análogas (en jerga, una biblioteca) y crearon tres nuevos CIAL modificados que respondían a éstas moléculas (CIALM).

Este equipo de investigadores tiene como tema central de investigación el hambre y su conexión con el cerebro, por lo que los experimentos para demostrar que el sistema funciona se realizaron con las poblaciones neuronales que activan esta función. Los científicos consiguieron que sus CIALM llegasen a sitios específicos de los encéfalos de los ratones por dos métodos distintos: ingeniería genética o vectores víricos. La cuestión es que cuando el hambre aparecía, los ratones experimentaban una respuesta de hambre extrema y comían vorazmente. En el momento en el que suministraban una de las moléculas de la biblioteca, éstas se unían a los CIALM que activaban las neuronas que hacían que los ratones dejasen de comer. El mantenimiento de los CIALM abiertos impide que se produzca la señal de comer más.

Alguno ya estará pensando que esto es la pastilla milagrosa contra la obesidad. Y podría serlo, como también es una puerta para el control de otros muchos comportamientos [al estilo orwelliano]. La dificultad realmente está en hacer llegar los CIALM a las neuronas diana. Pero es una dificultad relativa.

Este conjunto de herramientas puede ser muy útil para la investigación en animales transgénicos y el trabajo de estos investigadores desde el punto de vista químico/neurocientífico es espectacular. El título del trabajo hace honor a su contenido. Pero hay una frase en el abstract que resume mis paranoias orwellianas cuando veo avances como este: LGICs constructed for neuronal perturbation could be used to selectively manipulate neuron activity in mammalian brains in vivo. [Los CIAL construidos para la perturbación neuronal podrían ser usados para manipular selectivamente la actividad de las neuronas en cerebros de mamíferos in vivo.]

Referencia:

Magnus, C., Lee, P., Atasoy, D., Su, H., Looger, L., & Sternson, S. (2011). Chemical and Genetic Engineering of Selective Ion Channel-Ligand Interactions Science, 333 (6047), 1292-1296 DOI: 10.1126/science.1206606