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| Chomatin Research de Michael Garfield |
En última instancia todos los tipos de cáncer tienen un origen
genético. En algunos casos se trata de una predisposición genética
que se pasa de padres a hijos. En otros es el resultado de la
exposición a un agente externo como el humo del tabaco (no hace
falta ser fumador, respirarlo pasivamente tiene el mismo efecto) o la
radiactividad. Y, a veces, es una lotería: un trozo de ADN que se
copia mal durante la mitosis celular.
El que todos los cánceres tienen una base genética se sabe desde
los años ochenta, sin embargo traducir este conocimiento en medicina
es extremadamente difícil. De momento nadie sabe cómo reparar el
ADN directamente. Lo que se trata más bien es de descubrir cuáles
son las consecuencias bioquímicas del daño genético y buscar una
forma de lidiar con éstas. Y a esto se dedican los investigadores
para cada tipo de cáncer específico, salvo que aparezca otro gran
descubrimiento que indique que existe alguna pauta común más allá
de que todos comparten unos genes rotos. Y parece (subrayamos parece)
que esa pauta está emergiendo.
Esa pauta sería que muchos de los genes cuya rotura desemboca en
cáncer están implicados en un tipo de regulación genética llamada
epigenética. La epigenética consiste en la regulación de la
expresión de los genes, una especie de interruptor de
encendido-apagado, mediante la adición de grupos metilo o acetilo
bien al ADN propiamente dicho, bien a las proteínas que dan soporte
al ADN en los cromosomas. La naturaleza de estas reacciones implica
que en los procesos epigenéticos se puede intervenir químicamente
de una forma que no es posible en las mutaciones genéticas. En otras
palabras, se pueden tratar con fármacos.
El pasado 1 de abril tuvo
lugar un interesante simposio de la Asociación Estadounidense para
la Investigación del Cáncer (AACR, por sus siglas en inglés) en el
que se trató precisamente de la cromatina y el epigenoma como dianas
terapéuticas.
Dashyant Dhanak, de GlaxoSmithKline, presentó el trabajo
de su grupo de investigación sobre el desarrollo de una sustancia
que inhiba la actividad de un enzima llamado EZH2. Este enzima se une
a los grupos metilo de las proteínas llamadas histonas
que son parte del envoltorio cromosómico. Muchos linfomas (cánceres
del sistema inmune) tienen como causa mutaciones que hacen que EZH2
se vuelva hiperactiva. Esta hiperactividad metila las histonas más
de lo que debieran y, por tanto, silencia los genes a los que
envuelven, incluidos los llamados genes supresores de tumores cuya
misión es parar el crecimiento celular incontrolado que causa el
cáncer.
Cuando el grupo de Dhanak trató células de linfoma con un
inhibidor llamado GSK2816126 encontró que la sobremetilación de las
histonas disminuía drásticamente. Y cuando trataron tanto cultivos
de células como animales de laboratorio con GSK2816126 hallaron que
reducía la proliferación de células tumorales a la vez que, y esto
es crítico, no tenía efecto aparente en las células normales
vecinas.
James Bradner, del Instituto del Cáncer Dana-Farber (EE.UU.),
describió
una segunda aproximación epigenética al tratamiento del cáncer. Su
grupo ha podido demostrar que una sustancia conocida como JQ1, que
inhibe un regulador epigenético llamado BRD4, bloquea la actividad
de un gen conocido como Myc. Myc codifica una proteína que es un
factor de transcripción, esto es, otro componente del sistema de
regulación del ADN. Este factor de transcripción en concreto
participa en la expresión de alrededor del 15% de los genes humanos.
No es de extrañar entonces que cuando no funcione bien se convierta
en una de las causas más comunes de cáncer.
Ha habido muchos intentos de bloquear directamente la actividad de
Myc, ninguno con éxito. El equipo de Bradner ha empleado una
estrategia indirecta: bloquear un colaborador necesario, el BRD4. La
comprobación se realizó con ratones que sufrían mieloma causado
por la disfunción del Myc y que fueron tratados por JQ1. Y funcionó:
JQ1 silenciaba los genes activados por Myc y ralentizaba la
proliferación de las células del mieloma.
Si bien ni GSK2816126 ni JQ1 están listos para ser probados en
humanos, ya existen otros fármacos epigenéticos en el mercado. Loa
agentes demetilantes del ADN, en forma de azacitidina
y decitabina, se usan para tratar los síndromes mielodisplásicos, los
precursores de la leucemia mieloide. También se comercializan inhibidores de la histona deacetilasa
para tratar una enfermedad poco frecuente llamada linfoma de células
T cutáneo.
Recientemente un grupo de investigadores encabezado por Rosalyn
Juergens, de la Universidad Johns Hopkins (EE.UU.), ha demostrado que
una combinación de entinostat, un inhibidor de la histona
deacetilasa, y azacitidina ralentizaba el crecimiento del tumores en
algunas personas con cáncer de pulmón avanzado. Este resultado es
importante por dos razones. En primer lugar, es la primera vez que se
emplean fármacos epigenéticos contra un tumor sólido (masa anormal
de tejido sin quistes ni zonas líquidas), en vez de contra leucemias
o linfomas; los tumores sólidos son más difíciles de tratar porque
el principio activo tiene que penetrarlos.
Y en segundo, algunos de los participantes en el estudio de
Juergens et al. que no respondieron significativamente a la
prueba en sí después presentaron una reacción muy buena e
inesperada a la quimioterapia estandarizada a la que fueron sometidos
posteriormente. También es cierto que las muestras son muy pequeñas,
y que este estudio es más indiciario que concluyente, como para
poder lanzar las campanas al vuelo. Sin embargo, los autores
especulan con la idea de que los fármacos epigenéticos alteraron
las células tumorales de alguna forma que duró los suficiente como
para que fuesen más sensibles a la quimioterapia estándar.
Y esto es bastante posible. A diferencia de otras formas de
regulación genética (como la que controlan los factores de
transcripción, por ejemplo) los cambios epigenéticos pasan a las
células hijas y nietas durante la división celular hasta que se
borran activamente. Una vez borrados no vuelven a aparecer. Podría
ocurrir entonces que las terapias epigenéticas pudieran realizar
cambios que pararían el crecimiento del cáncer sin tener que matar
sus células.
Este podría ser el caso de GSK2816126. Si fuese así, estaríamos
realmente ante una revolución conceptual, y la epigenética se
pondría a la par que la genética en el análisis y el tratamiento
del cáncer.
Referencia:
Ojalá estas nuevas líneas de investigación basadas en la epigenética den lugar a tratamientos efectivos en un futuro muy próximo. Se avanza despacio, pero se avanza. Muchas gracias por la entrada.
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