Receptores nucleares y formación de recuerdos a largo plazo.

Foto de Nick Brandt

¿Cómo se forman los recuerdos a largo plazo?¿Cómo se consolida la memoria?¿Cómo pasa lo que vivimos en un momento a ser un recuerdo imborrable? Se sabe que el tiempo de consolidación de los recuerdos depende de la transcripción de determinados proteínas. Ahora, un grupo de investigadores encabezado por Joshua Hawk, de la Universidad de Pensilvania, ha puesto de manifiesto que una familia de factores de transcripción llamada Nr4a es clave en la formación de la memoria a largo plazo y ha detectado posibles dianas terapéuticas que permitan el desarrollo de nuevos fármacos que la mejoren. El estudio se publica en el Journal of Clinical Investigation.

La investigación se centró en un grupo de proteínas conocidas como receptores nucleares, que se sabe que están implicadas en la regulación de varias funciones biológicas, incluida la formación de la memoria. Los receptores nucleares son una clase de factores de transcripción, esto es, proteínas que pueden unirse al ADN y regular la actividad de otros genes. Su papel regulador podría ser significativo en la formación de la memoria, ya que se requiere transcripción genética para convertir los recuerdos a corto plazo en perdurables mediante el refuerzo de las sinapsis, las conexiones interneuronales.

Para identificar el papel de este tipo de factores de transcripción en la formación de recuerdos, el equipo de investigación entrenó ratones usando un método estándar para crear recuerdos de lugares y acontecimientos, en el que los animales aprenden a asociar un contexto concreto o un tono determinado con una experiencia específica. Las asociaciones con un lugar o contexto se cree que se almacenan en el hipocampo, mientras que los recuerdos asociados con una señal (tono) lo harían en la amígdala.

Durante las 24 horas siguientes tras el entrenamiento inicial de los ratones, los investigadores comprobaron los patrones de expresión de los genes correspondientes a los 49 receptores nucleares. Encontraron que 13 presentaban un incremento en la expresión en el hipocampo en las primeras dos horas después del entrenamiento. Dentro de este grupo están los tres miembros de una familia de receptores nucleares llamada Nr4a. Se sabía que los genes Nr4a incrementan la expresión tras el uso de un tipo de fármacos para la mejora de la memoria conocidos como inhibidores de la histona deacetilasa (IHDA).

A continuación los investigadores crearon ratones transgénicos en los que bloquearon selectivamente la actividad de los genes Nr4a en diferentes áreas cerebrales. Tras el entrenamiento y comprobación posterior, Hawk et al. encontraron que estos ratones transgénicos recordaban peor la localización (recuerdos en el hipocampo) que los ratones normales. Por el contrario la respuesta a la señal aprendida (recuerdos en la amígdala) se mantenía al mismo nivel que la de los ratones normales.

Quizás convenga en este punto hacer una pequeña digresión. Si los ratones transgénicos tenían problemas de contextualización eso quiere decir que había algo en el hipocampo que no funcionaba correctamente. Es el tipo de problema cognitivo que se encuentra en el Alzheimer y en algunos tipos de esquizofrenia. Al igual que en estos casos, los ratones transgénicos no tenían problemas con la memoria a corto plazo.

Una forma de confirmar el papel de los genes Nr4a en la formación de los recuerdos a largo plazo es mediante el uso de IHDA. El uso de este fármaco no supuso mejora alguna en los déficits de los ratones transgénicos, lo que sugiere que los IHDA actúan sobre los Nr4a para mejorar la memoria a largo plazo.

Los investigadores también buscaron moléculas que actúen aguas abajo de los Nr4a y que pudieran ser parte de la cascada de señales mediante la que estos receptores nucleares contribuyen a la formación de los recuerdos a largo plazo. Encontraron dos genes, Fosl2 y Bdnf1, que parecen ser dianas de los Nr4a y que también incrementan su expresión tras el tratamiento con IHDA.

Los tratamientos para la esquizofrenia, la depresión y otros trastornos neurológicos actúan generalmente a nivel de neurotransmisores, por lo que terminan teniendo efectos no deseables en otros sistemas. Uno de los puntos importantes de este trabajo, aparte de nuestra mejor comprensión del mecanismo de formación de recuerdos a largo plazo, es la identificación de posibles dianas terapéuticas específicas, como los genes Fosl2 y Bdnf1, que permitirían el desarrollo de fármacos más eficaces y con menos efectos secundarios.

Esta entrada es una participación de Experientia docet en la XVI Edición del Carnaval de Biología que acoge El blog falsable.

Referencia:

Joshua D. Hawk, Angie L. Bookout, Shane G. Poplawski, Morgan Bridi, Allison J. Rao, Michael E. Sulewski, Brian T. Kroener, David J. Manglesdorf, & Ted Abel (2012). NR4A nuclear receptors support memory enhancement by histone deacetylase inhibitors J Clin Invest. : 10.1172/JCI64145